Interações medicamentosas metodologias e relevância clínica

Autora:
Rita Costa
Cosmetics & Hygiene Coordinator da SGS Portugal

São vários os tipos de estudos que podem ser feitos para confirmar a existência de interações medicamentosas. Trata-se de um processo com metodologias muito específicas.

Não há dúvidas sobre a importância dos estudos de interações medicamentosas e do seu papel essencial quando se trata de garantir a segurança do doente, manter a eficácia dos medicamentos e cumprir com a conformidade regulatória, o que deve ser feito antes da comercialização de um fármaco, ainda que possam ser também necessários estudos adicionais após a aprovação do mesmo. E, para quem trabalha nesta área, é importante perceber que existem várias metodologias e práticas, assim como conhecimentos que importa reter.

Depois de definidos os objetivos do estudo e a formulação de hipóteses sobre potenciais interações medicamentosas, segue-se a configuração do estudo, que inclui várias fases. 

Avaliação dos dados pré-clínicos nas interações medicamentosas

Antes de dar início a um estudo clínico deste tipo, é essencial integrar os dados pré-clínicos para configurar o desenho e os objetivos subjacentes. O que significa que é necessário fazer a síntese de informação de estudos in vitro do metabolismo dos medicamentos e do transportador de medicamentos, para avaliar o potencial das interações a nível clínico.

Integração dos dados pré-clínicos

É preciso rever os resultados dos estudos in vitro do metabolismo dos medicamentos, que fornecem informações sobre a forma como o medicamento experimental é metabolizado por enzimas, e identificar qualquer potencial que permita que o fármaco experimental atue como substrato, inibidor ou indutor destas enzimas

Desta fase faz ainda parte a avaliação dos resultados dos estudos de transportadores de fármacos para compreender o papel de transportadores na absorção, distribuição, metabolismo e excreção do fármaco experimental e determinar se interage com estes transportadores ou se é um substrato para os mesmos.

Não esquecer ainda os dados de segurança disponíveis para o medicamento experimental. Se este não tiver sido previamente testado em humanos, deve dar-se prioridade à recolha de informações de segurança antes de realizar os estudos de interações medicamentosas, para garantir que o medicamento experimental é seguro para utilização em ensaios clínicos que envolvam interações com outros medicamentos.

Tomada de decisão para os estudos clínicos 

Agora já é possível decidir sobre a necessidade e o momento da realização deste tipo de estudos, com recursos às orientações das agências reguladoras, como a europeia (EMA) e a norte-americana (FDA), para priorizar as interações com base nas avaliações de risco dos dados pré-clínicos. 

Pode ainda decidir-se sobre o desenho do estudo mais adequado.

Escolher o desenho do estudo

Uma vez estabelecida a necessidade de um estudo de interações medicamentosas, o passo seguinte envolve a definição dos objetivos do mesmo, que costumam passar pela quantificação do impacto do medicamento em interação na farmacocinética do medicamento experimental, e ainda a seleção do desenho adequado.

Aqui, há também passos a dar:

Definir a população do estudo - normalmente, estes estudos recorrem a voluntários saudáveis e o número dos mesmos deve ser adequado para garantir uma avaliação fiável da magnitude e variabilidade da interação.

Dosagem - Deve decidir-se sobre a dosagem, que pode ser única ou múltipla, dependendo das características do medicamento.

O desenho - Pode escolher-se entre um desenho paralelo ou cruzado, este último o preferido para a maioria destes estudos, porque todos os indivíduos receberão todos os tratamentos. Cada escolha de projeto equilibra a necessidade de reduzir a variabilidade e garantir a viabilidade do estudo, isto com base nas características do medicamento e nas considerações de segurança.

Os diferentes tipos de estudos 

Diferentes tipos de estudos são essenciais para avaliar a presença e a magnitude das interações medicamentosas em ambientes clínicos. Estudos que não são mutuamente exclusivos, já que cada um serve propósitos distintos e fornece informações essenciais sobre a segurança e eficácia dos medicamentos, ajudando a informar a tomada de decisões clínicas e a otimizar as estratégias terapêuticas.

- Independente vs aninhado
Os estudos independentes centram-se exclusivamente na avaliação das interações medicamentosas como objetivo principal. Já os estudos aninhados incorporam avaliações de interações medicamentosas em estudos mais amplos.

- Estudo index
Estes estudos envolvem inibidores ou indutores potentes e substratos sensíveis. Conhecidos como “medicamentos índice”, apresentam perfis farmacocinéticos e interações medicamentosas bem caracterizadas em relação à inibição, indução ou vias metabólicas.

- Estudos de utilização concomitante 
Estes estudos investigam as interações entre o medicamento experimental e os medicamentos habitualmente coadministrados na população-alvo. São particularmente relevantes quando um medicamento é utilizado como terapia complementar ou em combinações de doses fixas. Mas apesar de serem informativos, os resultados destes estudos podem ser difíceis de aplicar a outros medicamentos.

- Abordagem cocktail
Um estudo de abordagem cocktail envolve a administração de substratos de múltiplas enzimas e/ou transportadores simultaneamente aos sujeitos do estudo. Esta abordagem permite a avaliação simultânea do potencial de um fármaco para inibir ou induzir múltiplas vias metabólicas, se for adequadamente concebido e executado.

Seleção de inibidores, indutores e substratos

Esta é uma seleção importante, que deve ser feita com base nos aspetos discutidos relativamente ao tipo de estudo, tendo em conta a potência, relevância clínica e especificidade.

Interpretação dos resultados do estudo e considerações regulatórias

Após a conclusão de um estudo de interações medicamentosas, a interpretação dos resultados é essencial, não só para determinar o significado clínico das interações, mas também como contributo para as submissões regulamentares. 

É que, com base nestes resultados, são fornecidas recomendações de rotulagem apropriadas, que podem incluir monitorização de segurança, monitorização terapêutica ou ajustes de dose necessários.